VARIEDADES DE SÍNDROME DE ANGELMAN (por Esperanza de la Torre Pérez)

VARIEDADES FENOTÍPICAS DEL S. ANGELMAN EN FUNCIÓN DEL GENOTIPO.

Diversos estudios han descrito diferencias clínicas relevantes entre los distintos genotipos que producen Síndrome de Angelman. Estas diferencias constituyen una gradación de gravedad en el pronóstico asociado a la mutación subyacente, de forma que pueden encontrarse:

- Pacientes con deleción: en general, son los más graves, ya que presentan una mayor incidencia de crisis de epilepsia, microcefalia, hipopigmentación, más rigidez motora y ausencia de habla. Este fenotipo más grave se cree que es consecuencia de la haploinsuficiencia de genes de la región 15q11-q13. En algunos estudios (Saitoh et al. 1994) los casos familiares con deleción submicroscópica no se asociaron con hipopigmentación, lo que sugiere que un gen para la hipopigmentación de encuentra fuera de la región crítica de AS y no se imprime.

- Mutaciones en el gen UBE3A dan lugar a un fenotipo de gravedad intermedia. Es característica una mayor incidencia de crisis de epilepsia y microcefalia que en los casos con DUP, no tienen hipopigmentación y muestran mejores habilidades para la comunicación que los casos con deleción. En este grupo, la epilepsia podría asociarse a una posible alteración de la función sináptica por la ausencia del producto del gen UBE3A, ya que en estos individuos no faltan los genes de receptores de GABA. Se ha descrito una mayor predisposición a desarrollar obesidad en el grupo con mutación en UBE3A.

- Disomía uniparental o defectos de imprinting producen el fenotipo menos afectado,con menor incidencia de crisis de epilepsia, microcefalia e hipopigmentación y mejor comunicación gestual. Además, muchos de los individuos con DUP son capaces de articular algunas palabras y tienen una apariencia facial menos típica, aunque presentan el fenotipo conductual característico. El fenotipo más frecuentemente presentado en los pacientes con mecanismo no identificado de herencia biparental y patrón de metilación normal (15%-20% de los pacientes) se corresponde con este tipo de menor gravedad.

- En los últimos años se han descrito casos de DI en mosaico. Estos presentan un amplio intervalo de fenotipos que incluyen desde el característico del SA hasta fenotipos similares al del Síndrome de Prader Willis (denominados PWS-like), en el que los individuos afectados presentan obesidad, hipotonía muscular y habilidades para el habla.

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Phenomap key	Gene/Locus	Gene/Locus MIM number
15q11.2	Angelman syndrome	105830	3	UBE3A	601623
Xp22.13	Angelman syndrome-like	105830	3	CDKL5	300203
Xq28	Angelman syndrome	105830	3	MECP2	300005