PATOGÉNESIS, ORIGEN, MAPEO Y GENES IMPLICADOS (por Andrea González y Alicia Magaz)                                                                   

Al igual que el síndrome de Prader –Willi, el síndrome de angelman es un trastorno de desarrollo neurogenético que resulta de diversas lesiones genéticas en una región sellada del cromosoma  15 (15q11-13), que tiene una extensión de 2 Mb. En concreto, el SA es el resultado de la pérdida de función del gen UBE3A (unicuitinaproteinaligasa E3, MIM 600012) que se expresa solo en la copia materna. Así, los genes responsables de su aparición solo son activos en dicho cromosoma materno (en el paterno están inactivos) y están próximos a los genes responsables del Síndrome de Prader-willi, que son activos en el cromosoma 15 paterno.

A este mecanismo de expresión genética por el cual un alelo de un gen solo está activo en uno cromosoma paterno o materno, estando en el otro cromosoma el alelos silenciado, se denomina impronta genómica. De esta forma, la pérdida o falta de expresión de los genes maternos que se da en esta enfermedad no puede ser complementada por los alelos silenciados en el cromosoma paterno.

MECANISMOS GENÉTICOS

En primer lugar, para entender los mecanismos genéticos que causan este síndrome hay que tener en cuenta que se producen en una situación de impronta genómica.

En principio se heredan dos dotaciones de genes procedentes de nuestros progenitores, los genes van a ser los mismos y tendremos dos copias, una la recibimos del padre y la otra de la madre. Estas dos copias se van a expresar por igual. Sin embargo, hay genes q no siguen este patrón y solo se expresan en una de las dos copias. Esto se produce como resultado de un proceso epigenético llamado impronta genómica, por el que ciertos genes se inactivan de forma diferencial durante la gametogénesis paterna y materna. Uno de los mecanismos más importantes de silenciamiento es la metilación, que supone la incorporación de un grupo metilo en el ADN y ello impide la expresión de los genes.

 Así, en la impronta materna se produce un silencimiento transcripcional del alelo materno, mientras que la paterna implica que el alelo paterno queda inactivado. La impronta es un mecanismo reversible que se establece en la línea germinal. y se transmite de forma estable a todas las células somáticas derivadas del cigoto.

Así pues en esta situación de impronta genómica, se conocen diversos mecanismos que pueden ser responsables de la ausencia de expresión de alelos maternos de la región del Síndrome de Angelman. En el 10% de los pacientes, se desconoce la etiología y por ello no se puede llegar a un diagnotico de laboratorio.

FOTO: Alt. moleculares que causan el SA y sus frecuencias. Cromosoma paterno indicado en gris oscuro, materno en gris claro.

1. Disomia uniparental paterna (UPD).  Por un error en el reparto de cromosomas durante la división celular se heredan dos copias del cromosoma paterno y ninguna copia materna. Debido a la impronta, el cromosoma paterno tiene los genes de la región SA silenciados.

2. Delecion intersticial de novo 15q11-q13 materna: se produce la pérdida de un fragmento cromosómico de aprox 4 Mb que contiene la región crítica del SA en el cromosoma materno.

Esta pérdida supone que sólo quede una copia del gen en el cromosoma paterno. Sin embargo, esta copia no es funcional debido al mecanismo de Imprinting que inactiva al gen paterno en esta región. Esta deleción ocurre por entrecruzamiento desigual entre secuencias duplicadas. 

3. Mutación de la impronta. Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya en función de su sexo. Así, por ejemplo en una mujer, ésta tendrá un cromosoma 15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15 con impronta materna, procedente de la madre, en todas las células de su cuerpo excepto en sus gametos (ovocitos). Estas células sólo tienen la mitad de los cromosomas (23 en lugar de 46) y, por ello, sólo tendrán un cromosoma 15 el cual deberá llevar únicamente una marca que haga referencia al sexo de esa persona (señal materna si es una mujer o señal paterna si es un hombre). Con esta señal se está indicando que una mujer transmite a su descendencia cromosomas "femeninos", y un hombre cromosomas "masculinos". Por este motivo, en la línea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta de la madre en los hombres. Un error del Imprinting haría que una mujer transmitiera sus cromosomas con un Imprinting paterno.

De esta forma, otro de los mecanismos que produce este síndrome es el hecho de que el cromosoma heredado de la madre presente impronta paterna y, por tanto, los alelos heredados de la madre estarán silenciados.

4. Mutaciones intragénicas en el gen UBE3A: cambios en la secuencia de este gen impiden la síntesis de una proteína funcional llamada E6- A.  Esto implica que la mutación en el alelo materno llevaría a la ausencia de expresión de esta proteína E6-AP en el cerebro, principal órgano afectado en el SA. Una de las principales funciones de esta proteína es intervenir en la degradación de proteínas cerebrales.

5. Etiología desconocida. Hay un 10% de pacientes que presentan el fenotipo clásico del SA en los que no se ha observado ninguna de las anomalías moleculares anteriores. En estos pacientes se desconoce la causa molecular del SA.

MAPEO: Región 15q11-q13

En esta región se ha descrito el gen UBE3A como el principal responsable del SA, ya que mutaciones puntuales en este gen causan el síndrome. Dicho gen solo se expresa a partir del alelo materno en el cerebro, en concreto en las células de Purkinje del cerebro, neuronas del hipocampo y células olfatorias mitrales.

La expresión diferencial materna del gen UBE3A está regulada por un transcrito denominado antisense sintetizado desde el gen SNURF-SNRPN el cual es responsable de silenciar la expresión de este gen en la copia paterna. Más recientemente se ha descrito el gen ATP10A, situado cerca del UBE3A y con un patrón de expresión similar. No obstante, aunque en un principio se pensó que podía ser responsable del SA en la actualidad aun no se han hallado evidencias de esta asociación.

GENES IMPLICADOS EN LA REGIÓN CROMOSÓMICA AFECTADA

Principales genes localizados en el segmento cromosómico 15q11-q13
PAR-1 y PAR-2	Transcritos de función desconocida
P	Transportador de tirosina, su deficiencia se traduce en albinismo oculocutáneo
ATP10C	Actividad ATPasa
UBE3A	Transfiere moléculas de ubiquitina a proteínas que se expresan en el cerebro, posibilitando su degradación

Autores:

Andrea González López

Alicia Magaz Medrano