Características clínicas: (por Hilaria Gil Sáez)

El síndrome "es un desorden neurológico asociado a un retraso mental ". Es una enfermedad de origen genético que ocasiona distintos trastornos de la conducta, el desarrollo y el aprendizaje, y es producida por cambios en este material originando determinados rasgos y síntomas.

Presentes en el 100% de los pacientes 

• Retraso mental, generalmente intenso
• Ausencia de lenguaje, únicamente utilizan unas pocas palabras
• Ataxia de la marcha y temblor de los brazos
• Afecto alegre, episodios de risa y sonrisa fácil, fácilmente excitables con un aleteo de manos e intranquilidad motora

Frecuentes (>80%)

• Microcefalia de desarrollo posnatal
• Convulsiones de inicio antes de los 3 años
• Alteraciones en el EEG caracterizadas por ondas lentas hipervoltadas (2-3 ciclos/s)

Asociadas (20-80%)

• Occipucio plano
• Protrusión lingual
• Babeo
• Problemas de alimentación durante la infancia
• Prognatismo
• Macrostomía y dientes separados
• Estrabismo
• Hipopigmentación de piel, cabello claro y ojos claros
• Ampliación base en sustentación y brazos flexionados durante la marcha
• Trastornos del sueño
• Atracción por el agua

Diagnóstico: (Hilaria Gil Sáez)

El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa esencialmente en los elementos clínicos y la contribución del EEG, y deben de respetarse, siempre, los criterios diagnósticos. Puede confirmarse por el cuadro clínico y el diagnóstico de laboratorio.

Según la Angelman Syndrome Foundation de Estados Unidos (1997), el síndrome de Angelman se diagnostica normalmente entre los 3 y los 7 años en individuos que presentan retraso severo del desarrollo, microcefalia, compromiso extrapiramidal, macrostomía, prognatismo, risa espasmódica, ausencia del lenguaje y alteraciones electroencefalográficas, con o sin convulsiones. No se reconoce en el momento de nacer ni en los primeros meses de vida, ya que durante este tiempo los problemas de desarrollo no son muy evidentes.

En primer lugar, hay que confirmar que el cuadro clínico del paciente se relaciona con alguna de las alteraciones descritas en la región crítica de 15q11-13. Además, ya que presenta características fenotípicas comunes con otras afecciones genéticas, la confirmación diagnóstica precoz a través de pruebas de laboratorio evita otros exámenes innecesarios y es fundamental para el manejo precoz de las complicaciones más frecuentes como convulsiones, obesidad, retraso motor y otras. Ello contribuye a mejorar el pronóstico en ambos cuadros y permite entregar el consejo genético a la familia.

Entre las pruebas de laboratorio utilizadas está la citogenética clásica, que permite identificar grandes deleciones del segmento 15q11-q13 y otras alteraciones cromosómicas, que pudieran ser responsables de fenotipos similares. Cuando se trata de microdeleciones del locus 15q11-q13 se debe recurrir a la hibridación in situ con sonda fluorescente (FISH), que es específica para la región crítica 15q11-q13^17,18. Sin embargo, los casos de SPW o SA producidos por disomía uniparental del 15 (que representan el 25 y 5% respectivamente), pueden ser identificados mediante algún método que permita diferenciar el alelo materno del alelo paterno. Para ello se puede recurrir a digestión con endonucleasas de restricción (Ej. MspI/HpaII en el locus D15S63² o al análisis de metilación basado en PCR).

La región 15q11-q13 alberga al gen SNRPN entre otros^15,16. La región promotora del gen SNRPN (ribonucleoproteína nuclear pequeña, polipéptido N) contiene una isla CpG, que se encuentra metilada en el alelo heredado de la madre y desmetilada en el alelo paterno. Esta metilación diferencial permite distinguir el origen materno o paterno de la región 15q11-q13 y constituye la base del análisis de metilación utilizado para el diagnóstico del SPW o SA. El ensayo consiste en la conversión de las citocinas no metiladas en uracilo, mediante tratamiento del ADN con bisulfito de sodio. Aquellas citocinas que se encuentran originalmente metiladas son resistentes a la modificación con el bisulfito y por ende, permanecen inalteradas. Así, mediante PCR y utilizando partidores específicos para las secuencias metiladas y no metiladas del gen SNRPN, es posible amplificar las secuencias correspondientes en el alelo materno y en el alelo paterno^19-21. 

El análisis de metilación permite detectar l 80% de los casos de SA cuya causa primaria es una deleción en 15q11-q13, una disomía uniparental del cromosoma 15 o un defecto en el centro de la impronta22. En estos casos, el análisis de metilación permite corroborar el diagnóstico clínico de manera rápida y con un costo relativamente bajo.

Los criterios clínicos de diagnóstico, se han establecido para confirmar el diagnóstico clínico en el 80% de los casos (Williams, Angelman y co1.1995), ya que, a pesar de que el diagnóstico genético es el medio más exacto para la detección del síndrome, aproximadamente el 20% de los casos se diagnostican exclusivamente por las características clínicas del síndrome, dado que no hay deleción visible. El EEG es usado como apoyo al diagnóstico

En la actualidad disponemos de una serie de tests de laboratorio que nos permite el diagnóstico de estos pacientes. Entre ellos tenemos:

• Estudio cromosómico de alta resolución
• Test de hibridación un situ (FISH)
• Polimorfismos de ADN
• Test de metilación característico.