Características clínicas: (por Hilaria Gil Sáez)

El síndrome "es un desorden neurológico asociado a un retraso mental ". Es una enfermedad de origen genético que ocasiona distintos trastornos de la conducta, el desarrollo y el aprendizaje, y es producida por cambios en este material originando determinados rasgos y síntomas.

Presentes en el 100% de los pacientes 

• Retraso mental, generalmente intenso
• Ausencia de lenguaje, únicamente utilizan unas pocas palabras
• Ataxia de la marcha y temblor de los brazos
• Afecto alegre, episodios de risa y sonrisa fácil, fácilmente excitables con un aleteo de manos e intranquilidad motora

Frecuentes (>80%)

• Microcefalia de desarrollo posnatal
• Convulsiones de inicio antes de los 3 años
• Alteraciones en el EEG caracterizadas por ondas lentas hipervoltadas (2-3 ciclos/s)

Asociadas (20-80%)

• Occipucio plano
• Protrusión lingual
• Babeo
• Problemas de alimentación durante la infancia
• Prognatismo
• Macrostomía y dientes separados
• Estrabismo
• Hipopigmentación de piel, cabello claro y ojos claros
• Ampliación base en sustentación y brazos flexionados durante la marcha
• Trastornos del sueño
• Atracción por el agua

Diagnóstico: (Hilaria Gil Sáez)

El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa esencialmente en los elementos clínicos y la contribución del EEG, y deben de respetarse, siempre, los criterios diagnósticos. Puede confirmarse por el cuadro clínico y el diagnóstico de laboratorio.

Según la Angelman Syndrome Foundation de Estados Unidos (1997), el síndrome de Angelman se diagnostica normalmente entre los 3 y los 7 años en individuos que presentan retraso severo del desarrollo, microcefalia, compromiso extrapiramidal, macrostomía, prognatismo, risa espasmódica, ausencia del lenguaje y alteraciones electroencefalográficas, con o sin convulsiones. No se reconoce en el momento de nacer ni en los primeros meses de vida, ya que durante este tiempo los problemas de desarrollo no son muy evidentes.

En primer lugar, hay que confirmar que el cuadro clínico del paciente se relaciona con alguna de las alteraciones descritas en la región crítica de 15q11-13. Además, ya que presenta características fenotípicas comunes con otras afecciones genéticas, la confirmación diagnóstica precoz a través de pruebas de laboratorio evita otros exámenes innecesarios y es fundamental para el manejo precoz de las complicaciones más frecuentes como convulsiones, obesidad, retraso motor y otras. Ello contribuye a mejorar el pronóstico en ambos cuadros y permite entregar el consejo genético a la familia.

Entre las pruebas de laboratorio utilizadas está la citogenética clásica, que permite identificar grandes deleciones del segmento 15q11-q13 y otras alteraciones cromosómicas, que pudieran ser responsables de fenotipos similares. Cuando se trata de microdeleciones del locus 15q11-q13 se debe recurrir a la hibridación in situ con sonda fluorescente (FISH), que es específica para la región crítica 15q11-q13^17,18. Sin embargo, los casos de SPW o SA producidos por disomía uniparental del 15 (que representan el 25 y 5% respectivamente), pueden ser identificados mediante algún método que permita diferenciar el alelo materno del alelo paterno. Para ello se puede recurrir a digestión con endonucleasas de restricción (Ej. MspI/HpaII en el locus D15S63² o al análisis de metilación basado en PCR).

La región 15q11-q13 alberga al gen SNRPN entre otros^15,16. La región promotora del gen SNRPN (ribonucleoproteína nuclear pequeña, polipéptido N) contiene una isla CpG, que se encuentra metilada en el alelo heredado de la madre y desmetilada en el alelo paterno. Esta metilación diferencial permite distinguir el origen materno o paterno de la región 15q11-q13 y constituye la base del análisis de metilación utilizado para el diagnóstico del SPW o SA. El ensayo consiste en la conversión de las citocinas no metiladas en uracilo, mediante tratamiento del ADN con bisulfito de sodio. Aquellas citocinas que se encuentran originalmente metiladas son resistentes a la modificación con el bisulfito y por ende, permanecen inalteradas. Así, mediante PCR y utilizando partidores específicos para las secuencias metiladas y no metiladas del gen SNRPN, es posible amplificar las secuencias correspondientes en el alelo materno y en el alelo paterno^19-21. 

El análisis de metilación permite detectar l 80% de los casos de SA cuya causa primaria es una deleción en 15q11-q13, una disomía uniparental del cromosoma 15 o un defecto en el centro de la impronta22. En estos casos, el análisis de metilación permite corroborar el diagnóstico clínico de manera rápida y con un costo relativamente bajo.

Los criterios clínicos de diagnóstico, se han establecido para confirmar el diagnóstico clínico en el 80% de los casos (Williams, Angelman y co1.1995), ya que, a pesar de que el diagnóstico genético es el medio más exacto para la detección del síndrome, aproximadamente el 20% de los casos se diagnostican exclusivamente por las características clínicas del síndrome, dado que no hay deleción visible. El EEG es usado como apoyo al diagnóstico

En la actualidad disponemos de una serie de tests de laboratorio que nos permite el diagnóstico de estos pacientes. Entre ellos tenemos:

• Estudio cromosómico de alta resolución
• Test de hibridación un situ (FISH)
• Polimorfismos de ADN
• Test de metilación característico.

EPIDEMIOLOGIA (por María García López)

El síndrome de Angelman afecta aproxidamadamente a unos 1000 individuos en Estados Unidos y Canadá.
Se estima que la prevalencia mundial del SA está entre 1/10.000 y 1/25.000.

CONSEJO GENETICO (por María García López)

El riesgo reproductivo par los padres de un niño afectado de SA depende del mecanismo genético que ha causado la perdida de la contribución materna de la región 15q11-13.

• En el  80% de los pacientes, se puede identificar el mecanismo genético. En este grupo es posible el diagnóstico prenatal a través del estudio genético molecular analizando células fetales que se pueden obtener por biopsia cordial o amniocentesis.
• En el 20% de pacientes en quienes no se han identificado el mecanismo genético, se da un riesgo empírico y no es posible el diagnóstico prenatal.
• El riesgo reproductivo para los padres de un niño con SA es menor del 1% cuando se ha identificado una deleción de la región 15q11-13 o bien se trata de una disomía uniparental.
• El riesgo para los hermanos de un niño afectado puede ser del 50% cuando la causa reside en  una mutación del gen UBE3A o una mutación de centro de imprinting. En estos dos casos las madres pueden portar la mutación y el riesgo de tener hijos afectados es del 50%. Las hermanas de la madre pueden ser también portadoras y por ello hay riesgo de tener hijos afectos.  Los hermanos de la madre que sean portadores de la mutación no tienen riesgo de tener hijos afectos, pero sí de tener nietos afectados a través de sus hijas si han heredado la mutación.

Aproximadamente 20-25% de los pacientes diagnosticados de SA tienen los estudios genéticos normales. En este grupo se ha encontrado que algunos pacientes presentan mutaciones en el gen UBE3A (grupos de investigación), pero queda un 15% en los que no se puede identificar ninguna alteración genética.

La incidencia de reorganizaciones cromosómicas como responsables del SA es baja, menos de 1%, pero se ha de estudiar a la madre para descartar dicha situación, pues podría modificar el riesgo de recurrencia.

VARIEDADES DE SÍNDROME DE ANGELMAN (por Esperanza de la Torre Pérez)

VARIEDADES FENOTÍPICAS DEL S. ANGELMAN EN FUNCIÓN DEL GENOTIPO.

Diversos estudios han descrito diferencias clínicas relevantes entre los distintos genotipos que producen Síndrome de Angelman. Estas diferencias constituyen una gradación de gravedad en el pronóstico asociado a la mutación subyacente, de forma que pueden encontrarse:

- Pacientes con deleción: en general, son los más graves, ya que presentan una mayor incidencia de crisis de epilepsia, microcefalia, hipopigmentación, más rigidez motora y ausencia de habla. Este fenotipo más grave se cree que es consecuencia de la haploinsuficiencia de genes de la región 15q11-q13. En algunos estudios (Saitoh et al. 1994) los casos familiares con deleción submicroscópica no se asociaron con hipopigmentación, lo que sugiere que un gen para la hipopigmentación de encuentra fuera de la región crítica de AS y no se imprime.

- Mutaciones en el gen UBE3A dan lugar a un fenotipo de gravedad intermedia. Es característica una mayor incidencia de crisis de epilepsia y microcefalia que en los casos con DUP, no tienen hipopigmentación y muestran mejores habilidades para la comunicación que los casos con deleción. En este grupo, la epilepsia podría asociarse a una posible alteración de la función sináptica por la ausencia del producto del gen UBE3A, ya que en estos individuos no faltan los genes de receptores de GABA. Se ha descrito una mayor predisposición a desarrollar obesidad en el grupo con mutación en UBE3A.

- Disomía uniparental o defectos de imprinting producen el fenotipo menos afectado,con menor incidencia de crisis de epilepsia, microcefalia e hipopigmentación y mejor comunicación gestual. Además, muchos de los individuos con DUP son capaces de articular algunas palabras y tienen una apariencia facial menos típica, aunque presentan el fenotipo conductual característico. El fenotipo más frecuentemente presentado en los pacientes con mecanismo no identificado de herencia biparental y patrón de metilación normal (15%-20% de los pacientes) se corresponde con este tipo de menor gravedad.

- En los últimos años se han descrito casos de DI en mosaico. Estos presentan un amplio intervalo de fenotipos que incluyen desde el característico del SA hasta fenotipos similares al del Síndrome de Prader Willis (denominados PWS-like), en el que los individuos afectados presentan obesidad, hipotonía muscular y habilidades para el habla.

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Phenomap key	Gene/Locus	Gene/Locus MIM number
15q11.2	Angelman syndrome	105830	3	UBE3A	601623
Xp22.13	Angelman syndrome-like	105830	3	CDKL5	300203
Xq28	Angelman syndrome	105830	3	MECP2	300005

Bases de datos científicos (por Alfonso Higueras)

Búsqueda de información en bases de datos como omim y pubmed entre otras..

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3111049/

http://omim.org/entry/105830 ( es el mas útil e interesante a nuestro nivel)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23621361

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352739

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3233535/

http://omim.org/entry/600162

http://omim.org/entry/608145

http://omim.org/entry/300243

PATOGÉNESIS, ORIGEN, MAPEO Y GENES IMPLICADOS (por Andrea González y Alicia Magaz)                                                                   

Al igual que el síndrome de Prader –Willi, el síndrome de angelman es un trastorno de desarrollo neurogenético que resulta de diversas lesiones genéticas en una región sellada del cromosoma  15 (15q11-13), que tiene una extensión de 2 Mb. En concreto, el SA es el resultado de la pérdida de función del gen UBE3A (unicuitinaproteinaligasa E3, MIM 600012) que se expresa solo en la copia materna. Así, los genes responsables de su aparición solo son activos en dicho cromosoma materno (en el paterno están inactivos) y están próximos a los genes responsables del Síndrome de Prader-willi, que son activos en el cromosoma 15 paterno.

A este mecanismo de expresión genética por el cual un alelo de un gen solo está activo en uno cromosoma paterno o materno, estando en el otro cromosoma el alelos silenciado, se denomina impronta genómica. De esta forma, la pérdida o falta de expresión de los genes maternos que se da en esta enfermedad no puede ser complementada por los alelos silenciados en el cromosoma paterno.

MECANISMOS GENÉTICOS

En primer lugar, para entender los mecanismos genéticos que causan este síndrome hay que tener en cuenta que se producen en una situación de impronta genómica.

En principio se heredan dos dotaciones de genes procedentes de nuestros progenitores, los genes van a ser los mismos y tendremos dos copias, una la recibimos del padre y la otra de la madre. Estas dos copias se van a expresar por igual. Sin embargo, hay genes q no siguen este patrón y solo se expresan en una de las dos copias. Esto se produce como resultado de un proceso epigenético llamado impronta genómica, por el que ciertos genes se inactivan de forma diferencial durante la gametogénesis paterna y materna. Uno de los mecanismos más importantes de silenciamiento es la metilación, que supone la incorporación de un grupo metilo en el ADN y ello impide la expresión de los genes.

 Así, en la impronta materna se produce un silencimiento transcripcional del alelo materno, mientras que la paterna implica que el alelo paterno queda inactivado. La impronta es un mecanismo reversible que se establece en la línea germinal. y se transmite de forma estable a todas las células somáticas derivadas del cigoto.

Así pues en esta situación de impronta genómica, se conocen diversos mecanismos que pueden ser responsables de la ausencia de expresión de alelos maternos de la región del Síndrome de Angelman. En el 10% de los pacientes, se desconoce la etiología y por ello no se puede llegar a un diagnotico de laboratorio.

FOTO: Alt. moleculares que causan el SA y sus frecuencias. Cromosoma paterno indicado en gris oscuro, materno en gris claro.

1. Disomia uniparental paterna (UPD).  Por un error en el reparto de cromosomas durante la división celular se heredan dos copias del cromosoma paterno y ninguna copia materna. Debido a la impronta, el cromosoma paterno tiene los genes de la región SA silenciados.

2. Delecion intersticial de novo 15q11-q13 materna: se produce la pérdida de un fragmento cromosómico de aprox 4 Mb que contiene la región crítica del SA en el cromosoma materno.

Esta pérdida supone que sólo quede una copia del gen en el cromosoma paterno. Sin embargo, esta copia no es funcional debido al mecanismo de Imprinting que inactiva al gen paterno en esta región. Esta deleción ocurre por entrecruzamiento desigual entre secuencias duplicadas. 

3. Mutación de la impronta. Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya en función de su sexo. Así, por ejemplo en una mujer, ésta tendrá un cromosoma 15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15 con impronta materna, procedente de la madre, en todas las células de su cuerpo excepto en sus gametos (ovocitos). Estas células sólo tienen la mitad de los cromosomas (23 en lugar de 46) y, por ello, sólo tendrán un cromosoma 15 el cual deberá llevar únicamente una marca que haga referencia al sexo de esa persona (señal materna si es una mujer o señal paterna si es un hombre). Con esta señal se está indicando que una mujer transmite a su descendencia cromosomas "femeninos", y un hombre cromosomas "masculinos". Por este motivo, en la línea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta de la madre en los hombres. Un error del Imprinting haría que una mujer transmitiera sus cromosomas con un Imprinting paterno.

De esta forma, otro de los mecanismos que produce este síndrome es el hecho de que el cromosoma heredado de la madre presente impronta paterna y, por tanto, los alelos heredados de la madre estarán silenciados.

4. Mutaciones intragénicas en el gen UBE3A: cambios en la secuencia de este gen impiden la síntesis de una proteína funcional llamada E6- A.  Esto implica que la mutación en el alelo materno llevaría a la ausencia de expresión de esta proteína E6-AP en el cerebro, principal órgano afectado en el SA. Una de las principales funciones de esta proteína es intervenir en la degradación de proteínas cerebrales.

5. Etiología desconocida. Hay un 10% de pacientes que presentan el fenotipo clásico del SA en los que no se ha observado ninguna de las anomalías moleculares anteriores. En estos pacientes se desconoce la causa molecular del SA.

MAPEO: Región 15q11-q13

En esta región se ha descrito el gen UBE3A como el principal responsable del SA, ya que mutaciones puntuales en este gen causan el síndrome. Dicho gen solo se expresa a partir del alelo materno en el cerebro, en concreto en las células de Purkinje del cerebro, neuronas del hipocampo y células olfatorias mitrales.

La expresión diferencial materna del gen UBE3A está regulada por un transcrito denominado antisense sintetizado desde el gen SNURF-SNRPN el cual es responsable de silenciar la expresión de este gen en la copia paterna. Más recientemente se ha descrito el gen ATP10A, situado cerca del UBE3A y con un patrón de expresión similar. No obstante, aunque en un principio se pensó que podía ser responsable del SA en la actualidad aun no se han hallado evidencias de esta asociación.

GENES IMPLICADOS EN LA REGIÓN CROMOSÓMICA AFECTADA

Principales genes localizados en el segmento cromosómico 15q11-q13
PAR-1 y PAR-2	Transcritos de función desconocida
P	Transportador de tirosina, su deficiencia se traduce en albinismo oculocutáneo
ATP10C	Actividad ATPasa
UBE3A	Transfiere moléculas de ubiquitina a proteínas que se expresan en el cerebro, posibilitando su degradación

Autores:

Andrea González López

Alicia Magaz Medrano

INTRODUCCIÓN (NAIDA MARÍA ARIAS HERNÁNDEZ) Y HISTORIA (NAIDA MARÍA ARIAS HERNÁNDEZ)

Síndrome Angelman:

1.Introducción (Naida María Arias Hernández):

Según la Fundación del Síndrome de Angelman (ASF), el síndrome "es un desorden neurológico asociado a un retraso mental”. Es una enfermedad neurogenética baja frecuencia, 1 en 10-20.000 nacimientos.

Ocasiona distintos trastornos de la conducta, el desarrollo y el aprendizaje, y es producida por cambios en este material originando determinados rasgos y síntomas. Esta enfermedad puede estar causada: 

Por una deleción del cromosoma materno en la región 15q12 (donde reside el gen activo del UBE3A). También puede ser causado por herencia de 2 cromosomas 15 del padre, un fenómeno denominado disomía uniparental. Otra causa, llamada defecto del centro de la impronta, ocurre cuando el cromosoma 15 heredado de la madre tiene la expresión paterna del gen o sea que la expresión UBE3A esta silenciosa o anulada. El centro de la impronta está ubicado a cierta distancia del gen UBE3A pero puede aún así regularlo mediante un complejo mecanismo que es todavía motivo de intensas investigaciones. Finalmente, el SA puede ser causado por una mutación en el gen del UBE3A derivado del cromosoma 15 materno.

     2.     Historia (Naida María Arias Hernández):

     En el año 1965 Harry Angelman, (1915-1986), médico pediatra inglés, describe por primera el síndrome de Angelman (SA), que en su primera publicación al respecto los denominó "Niños Marioneta" (Puppet Children). En 1965, la comunidad médica negó la existencia de tal condición por considerarla formidablemente rara pero, pese a esta primera reacción, dos años más tarde Bower y Jeavons (1967) publicaron los casos de dos niños afectados por el síndrome y reemplazaron su nombre por el de "Síndrome de la Marioneta Feliz", (Happy Puppet Syndrome). El término "Marioneta feliz", o "Muñeca feliz", se utilizó durante años hasta que en 1982, con el resurgir del interés por la enfermedad, Williams y Jaime L. Frías sugirieron que el término "Síndrome de Angelman". Además, "Angelman" significa "ángel varón" y, verdaderamente, estos niños cuando caminan adoptan la postura de un ángel con las alas abiertas. En la década de los ochenta se comienzan a aportar las bases sólidas que permiten, a día de hoy, determinar el diagnóstico más allá de toda duda. 

Durante décadas el estudio cromosómico del síndrome de Angelman no reveló ninguna anormalidad pero, con el desarrollo de nuevos métodos de análisis, se encontró que en el cromosoma 15 faltaba un área muy pequeña. Así, la deleción del cromosoma 15 (pérdida de un segmento del cromosoma) fue definida por primera vez en 1987 por el Angelman Research Group (Florida). 

Entre las varias causas de "alteración cromosómica" en el síndrome de Angelman, la más frecuente es esta deleción (pérdida de un pedazo del cromosoma que se "rompe" y se separa del material genético) en la región que se nombra q11 - 13, del cromosoma 15 heredado de la madre, y es por ello que, en el 60-70% de los casos, el SA se produce por la ausencia de contribución materna (micro-deleciones e imprimaciones) a esta región q11- 13 del cromosoma 15 (Christian et al. 1995). Los más recientes métodos de análisis moleculares demuestran que existe una deleción en un porcentaje aún mayor (70-75 % de los casos). En un pequeño porcentaje de los casos, 3-5%, la condición se produce como resultado de una disomía uniparental, herencia de dos copias del locus anterior del padre y ninguno de la madre (Nelen, Van der Burgt, Nillesen, Vis & Smeets, 1994). En este caso los niños parecen tener manifestaciones menos severas del síndrome que niños con deleciones más grandes (Williams, Zori y colaboradores 1995). En aproximadamente un 1-3% de los casos hay mutaciones en la región del centro de control de "imprinting" (lugar donde se activan los genes maternos), lo cual causa una disfunción en la región del cromosoma 15 q11 - 13. 

En el restante 15-20% no hay ninguna evidencia visible de una deleción en el cromosoma, aunque estudios publicados por Kishino, Lalande y Wagstaff (1997) y Mansura y colaboradores (1997), proponen que el gen responsable del SA es el UBE3A (Ubiquitin-Protein Ligase E3A). 

Este es el último mecanismo encontrado: mutaciones en el supuesto gen SA (3-5% de los casos), UBE3A. Este gen se cree que es el causante del SA y todos los otros mecanismos genéticos, que están asociados con el SA, aparecen como consecuencia de que este gen no este activado o no esté presente.